僵直性脊椎炎 早期認知積極治療(上)
【文／周昌德(台北榮總過敏免疫風濕科主治醫師、國立陽明大學內科教授)】2009.09.07
前言
僵直性脊椎炎（Ankylosing spondylitis，簡稱AS），為一慢性發炎性疾病。主要病變部位為中央脊椎（axial skeleton），包括薦腸骨關節、脊椎、胸骨、髖關節及肩關節等。原文Ankylos是希臘文，意謂「前屈」，但目前已引伸為黏連（fusion），而Spondylos則為「脊椎」之意。此疾病與類風濕關節炎最明顯不同之處為AS侵犯中央關節脊椎及侵犯肌腱附著點（entheses），而類風濕關節炎則非常少侵犯上述兩部分。
流行病學
僵直性脊椎炎在台灣之盛行率，約為0.38％，即1000人約有3.8人會得此病，此資料是由台北榮總周昌德醫師20年前在台灣所作之社區調查。而在大陸AS之盛行率，在北京、汕頭、山東地區約為0.28％、0.21％、0.24％，此數據事實上與台灣亦接近，如以台灣2300萬人口估計，台灣僵直性脊椎炎病患約有六萬至七萬人。
臨床特性
此病如在幼年期發病（16歲以前），常以下肢關節或肌腱附著點發炎（如跟腱炎）居多，較少侵犯脊椎，故下背痛並不常見。
但如成年期發病，則症狀最多為發炎性下背痛。所謂「發炎性下背痛」，通常症狀表現為半夜或清晨下背痛，而此背痛常困擾病患之睡眠。清晨起床時，下背部會有晨間僵硬（通常大於30分鐘），而此僵硬疼痛可在適當之運動後減輕，休息反而加重。除背痛外，約一半病人會有下肢不對稱關節炎（好發於膝、踝關節，有時候侵犯髖關節）。約有30％病患，會有跟腱炎、腳板痛、或大腿臀部、胸骨等處疼痛，通常此類疼痛使用非類固醇抗發炎藥物效果頗佳。
此病骨關節以外之臨床表徵，以急性其虹彩炎最多見（約30％），病患虹彩炎症狀，以眼視力模糊、怕光、流淚為主。其他之病變如主動脈瓣閉鎖不全、心臟傳導阻礙、肺上葉纖維化與馬尾終端症候群則相當少見。
病因
此疾病目前病因雖不完全瞭解，但與遺傳基因有密切關係，其中HLA-B27基因在AS疾病應扮演重要之角色。B27基因出現在歐美、華人AS疾病之機率超過90％以上，但同卵雙胞胎僅70％左右同時發病，故相信B27以外其他之基因或環境因素，亦可影響疾病發生。家族調查發現有1例得AS病患，其他家中第一等親得到此病之機會約為20％-30％（HLA-B27陽性者）。除了基因、家族因素外，環境因素尤其是感染，可能亦會引發此病之重要因素。但因未找到確切之致病菌，故目前此感染尚未有定論。總之，AS致病應為多基因及多種環境因素所引發。HLA-B27雖為AS易發生之重要基因，但與AS疾病嚴重度並無直接關連，本科目前正進行此方面之研究，希望未來能有重大之突破。
在發炎組織內，包括薦腸骨關節，周邊關節滑膜組織均顯示AS有大量之發炎細胞（包括B、T淋巴球、巨噬細胞、漿細胞）聚積。另外，發炎細胞有腫瘤壞死因子或（TNF-α）或第一介白質之高度表達，此印證為何AS嚴重者使用腫瘤壞死因子抑制劑（TNFα antagenist），會有非常明顯之效果。
如何早期認知與診斷
此病因症狀差距頗大，故輕微之下背痛及腳跟痛，常被一般開業醫師或非風濕科之其他醫師當作一般之"風濕病"處理。
AS之最終診斷，需藉助X光表現第二度以上薦腸骨關節炎，然從下背痛到X光表現，常需3-5年才可診斷。事實上，國外之研究顯示，AS診斷常延誤8-9年左右，才被確定診斷，尤其女性診斷較男性晚。而初次發病在15歲以前，約為4％;而在40歲以後，則為6％。事實上，90％左右病患發病年齡集中在15歲到40歲。
如何早期認知？
Dr. Calin在1977年提出臨床五要點，（1. 40歲以前發病2.下背痛超過三個月3. 疼痛是慢慢溫和開始4.背痛合併晨間僵硬（> 30分鐘以上）5.此晨間背僵硬，運動後可改善）。如果病患符合上述五點中之四點以上，則病患為發炎性腰背痛，而優先考慮此疾病即為AS。
在2006年德國Rudewailt醫師經過ASAS專家會議，再重新修訂為四點，（1. 疼痛通常在半夜或清晨2. 會有交替發生臀部疼痛3.疼痛伴隨有晨間僵硬（>30分鐘以上）4. 運動可改善晨僵之症狀），而只要有兩點以上，即需高度懷疑發炎性下背痛及AS可能性。
影像學檢查
通常針對臨床疑似病患，必須照骨盆腔X光（pelvis X-ray），如影像明顯兩側超過第二度以上薦腸骨炎之變化，再配合臨床典型症狀，即可診斷AS。
然如果傳統X-ray無法明確醒示，則下一步可考慮之檢查為磁振造影（MRI）。MRI可藉助STIR技術（不需打顯影劑）或打藥（gadolinium）可早期偵測兩側薦腸關節炎或脊椎炎，目前尚可使用全身性MRI（Whole body MRI），去偵測脊椎骨骨性發炎（osteitis/ enthesitis）。如無法使用MRI，則可考慮電腦斷層（CT）。Tc99核醫檢查通常可作參考，但幫助不大，因為非特異性太高。
如何確定診斷
雖然診斷AS，有不同之版本（如Rome, Amor等），但目前最常使用仍為修正版之紐約區分診斷，此包括X光一點，臨床三點。 X光必須有兩側第二度以上之薦腸骨關節炎或一側第三度以上之薦腸骨關節炎。而臨床三點，一為下背痛，時間超過3個月以上，運動可改善。二為腰椎前屈或側屈有明顯限制。三為病人胸廓最大吸氣與吐氣之差距有明顯限制。確定診斷，應包括X光一點，必須成立，加上上述臨床要件中，三點中至少一點以上。故通常早、中期病患，需藉助X光一點加上臨床要件中第一點。
與AS相關之疾病
如有典型發炎性下背痛或已確定AS病患，合併有持續或反覆性腹瀉、皮膚乾癬、結膜炎、虹彩炎及尿道炎等，則需檢查去排除發炎性腸道病變。（如潰瘍性大腸炎、Crohn`s disease）、乾癬、反應性關節炎或貝西症症後群等。因為上述疾病，皆可表現AS相關之症狀。然乾癬需經皮膚科專家確認，而虹彩炎則需眼科醫師確定。
中時健康：
http://health.chinatimes.com/contents.aspx?cid=5,67&id=7803
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僵直性脊椎炎 生物製劑帶來新希望(下)
【文／周昌德(台北榮總過敏免疫風濕科主治醫師、國立陽明大學內科教授)】2009.09.10
早期治療與持續治療
一般而言，脊椎關節炎對傳統的非類固醇抗發炎藥物（NSAIDS）治療頗佳。此病雖部分呈現間歇性發作或輕重有別，但在症狀明確且持續時，需長期服用NSAIDs。國外對連續性使用及間歇性使用NSAIDs之AS患者進行調查，發現連續服用者（或每日服用者），較間歇性服用者，預後佳。但如部分患者大於40歲以上，或症狀偶爾發作者，則可視情況，間歇性服用消炎鎮痛劑。至於較不傷腸胃之NSAIDs，如希樂保（Celebrex）或萬克適（Acroxia）則優先採用，因為臨床之觀察其效果，與傳統之NSAIDs(COX1)，如indomethacin(acetmet)或diclofenac (volteran)效果相近。事實上，個人之臨床經驗顯示，少數嚴重之AS病患，必須使用傳統之NSAIDs如diclofenac、ketaprofen或indomethacin方可控制症狀。
A 中軸脊椎之治療
僵直性脊椎炎如不侵犯周邊關節或肌腱附著點發炎，通常治療之藥物，仍以非類固醇抗發炎為主要藥物。而使用於治療類風濕關節炎常用之免疫調節劑（DMARDs），如methotrexate、plaquenil在AS之臨床效果不佳，故並不積極推薦使用。Thalidomicle亦有免疫調節作用。在中國及台灣曾作過臨床試驗，效果尚可，但因副作用較多且藥價貴，故並未廣泛應用於AS病患。然如病患無法負擔生物製劑（Anti- TNFα therapy），且病情嚴重無法用NSAID控制者，則可考慮使用Thalidomide。
如上述藥物皆無法控制AS病情，最後一步則需使用抗腫瘤壞死因子抑制劑（anti TNFα antagonist）。目前市面上，在國外，有三種可使用，包括Infliximab、Etanercept、Adalimumab。而在國內，目前僅有後兩者可使用。Infliximab為靜脈注射之人鼠混合之單株抗體，常用方式為靜脈0、2、4、6、8週注射3-5mg/kg，之後每4-8週再注射。此藥常見副作用為感染，尤其是結核菌，通常在注射90天以後發生。另外，因此藥為人鼠混合之蛋白，故在注射時間長以後，易產生抗體，而降低了藥物之效果。目前在台灣使用最頻繁為TNFα蛋白之接合體，即Etanercept (Enbrel, Wyeth)，此為皮下注射，每週2次。
依據國外及個人臨床經驗，Etanercept效果快（約2週左右，即可明顯改善症狀，包括下背痛、周邊關節炎、肌腱附著點炎等），如繼續使用，且此維持之效果，可持續許多年。除了臨床上述症狀改善外，其實對疾病活性度指標（BASDAI）或功能性指標（BASFI），及血中紅血球沈降速率（ESR）或C-反應蛋白（CRP），皆有明顯之進步。除了恩博（Enbrel）外，國內尚有Adalimumab(Humira)可使用，其效果與恩博相似，但恩博為每週注射兩次，而復邁（Humira）則為每兩週注射一次。
B 周邊關節炎（Peripheral arthritis）
大部分AS合併周邊關節炎，使用NSAID效果亦不錯。如NSAID效果不佳者（至少要換兩種以上，且用到最高劑量）者，則可加入DMARDs中之sulfasalazine(中文為思樂)。此藥物先前之研究，研究對AS合併周邊關節炎有效，一般使用之劑量為每日2次，每次2粒，共4粒（500mg×4=2gm），最高可使用為每日6粒（3gm）。 除了服用NSAIDs及sulfasalazine，風濕科醫師對較嚴重者可考慮予以關節液抽取及關節腔內類固醇注射，如有黏液囊炎（Bursitis）或肌腱炎，亦可考慮使用類固醇注射於黏液囊腔內，或肌腱腱鞘內，使得症狀得到緩解。
然如上述治療皆未有明顯效果時，則需使用生物製劑（抗TNFα抗體）。其治療成效，事實上與中軸脊椎病變相同。然腫瘤壞死因子抑制劑並非百分之百AS病人皆有效（國外報告70-80％病患有明顯之治療效果），故少數病患，如使用恩博無效，可轉換成另一種生物製劑，如復邁，反之亦然。
復健
僵直性脊椎炎因容易僵硬，強直式脊椎粘連，故復健在治療此病之角色亦相當重要的，因此病易導致背部前傾，故往後復健之運動需每日為之，時時為之。游泳伸展操、伏地挺身，皆相當有益此病之復健治療。
外科手術
此病因好發於髖關節（20％-30％），且愈幼年（<16歲）發病者，易容易侵犯及破壞髖關節。故少數病患因髖關節破壞、變形，無法行使正常活動者，則需作髖關節置換術。目前針對嚴重者且合併髖關節病變者，可考慮及早使用腫瘤壞死因子抑制劑。至於是否可完全免除髖關節變形、破壞，此方面尤待進一步臨床觀察，方可下結論。
也有少數身體往前傾，超過45度以上，且頸、胸、腰椎有嚴重粘連者，則可考慮手術矯正，使頸、胸、腰椎拉直，可減少病患向前傾，活動不便。
結論
僵直性脊椎炎早期不易診斷，如病患有慢性典型發炎性腰背痛，合併有半夜疼痛且痛醒，臀部輪流疼痛，清晨起床腰背僵硬，運動可改善症狀（休息反而加重）。抽血HLA-B27陽性，或X光顯示薦腸骨關節炎，則需高度懷疑此僵直性脊椎炎。早期使用NSAIDs或TNFαblocker，可有效減少發炎、疼痛。至於TNFαblocker或NSAID是否可減少骨贅（syndesnophyte），形成或脊椎關節黏連，則未來仍須大型之臨床研究去證實。
資料來源：
中時健康：
http://health.chinatimes.com/contents.aspx?cid=5,67&id=7860
